ORMONE ANTIMULLERIANO E FERTILITÀ

L’AMH, l’ormone antimulleriano, è considerato uno dei più accurati marker per la valutazione della fertilità femminile.

Tramite il dosaggio di questo ormone, infatti, è possibile ottenere una misurazione più diretta, rispetto ad altri test, circa la probabilità di raggiungimento della gravidanza.

Alcuni fattori, tuttavia, possono ridurre i livelli sierici di AMH tra cui:

• l’età anagrafica;
• precedenti chemioterapie o radioterapie;
• l’obesità;
• la rimozione chirurgica di un ovaio.

Il dosaggio dell’AMH permette di predire la risposta ovarica alla stimolazione ormonale prima di intraprendere un percorso di procreazione medicalmente assistita e quindi di scegliere la migliore strategia terapeutica.

 

FERTILITÀ FEMMINILE E RISERVA OVARICA. L’ORMONE ANTIMULLERIANO

Nella donna l’età della massima fertilità è tra i 20 e i 25 anni. Il calo della fertilità femminile è dovuto all’invecchiamento ovocitario. Infatti, mentre nell’uomo la spermatogenesi, sia pure anch’essa influenzata dal trascorrere del tempo, è un processo continuo, la donna alla nascita parte da un patrimonio ovocitario che subirà un sicuro e progressivo calo negli anni.

 

Uno degli esami preliminari maggiormente predittivi, che permette di stabilire la capacità delle ovaie di rispondere alla stimolazione farmacologica e quindi di predire il numero di ovociti che verranno prelevati, è la valutazione della riserva ovarica.
Si definisce “riserva ovarica”, la quantità dei follicoli nelle ovaie della donna nel momento in cui si esegue la valutazione.
Sebbene il declino della riserva ovarica sia correlato all’età, a parità di età anagrafica, vi è una significativa variabilità tra donna e donna. Ciò è correlato ad uno o più fattori di rischio che incidono significativamente sulla stessa (es. fumo, farmaci chemioterapici, inquinamento, ecc).

 

 

Per comprendere davvero cosa sia la riserva ovarica, sono necessarie due premesse.

• Gli ovociti si formano unicamente durante la vita fetale. La donna nasce con un vasto corredo di follicoli ovarici (circa 1-2 milioni) che impiegherà nelle varie fasi della sua vita riproduttiva. Ognuno dei follicoli possiede al suo interno un ovulo immaturo, destinato potenzialmente a crescere, essere rilasciato al momento dell’ovulazione e raggiunto da uno spermatozoo per il concepimento. Ogni mese un gruppo di follicoli viene “reclutato” dall’organismo al fine di far maturare i propri ovuli, ma solo uno diventerà dominante e verrà rilasciato dalle ovaie. Gli altri verranno riassorbiti. Con il passare del tempo i follicoli diminuiranno gradualmente per scomparire del tutto durante la menopausa.
• Non tutti gli ovociti nelle ovaie sono della stessa qualità. Infatti, la maggior parte degli ovociti, in deposito, non sono in grado di raggiungere con successo una gravidanza. Molti di essi sono geneticamente anormali e non vengono fertilizzati dagli spermatozoi o genereranno un embrione anormale che degenererà In generale, si ritiene che gli ovociti geneticamente e strutturalmente più stabili vengano scelti e ovulati nei primi anni della vita riproduttiva, mentre gli altri verrebbero utilizzati negli ultimi anni prima della menopausa, con un aumento del numero di aneuploidie (variazioni del numero di cromosomi), che sono tra le principali cause dell’insuccesso riproduttivo.

Testare la riserva ovarica è una tappa fondamentale nella valutazione dell’infertilità. Tale valutazione permette di predire condizioni quali la “poor response” (bassa risposta ovarica) e la “hyper response” (elevata risposta ovarica, con rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica), consentendo dunque di adeguare i protocolli terapeutici di stimolazione per evitare l’uno e l’altra delle condizioni.
Ovviamente, migliore è la riserva ovarica accertata, maggiore sarà la probabilità di ottenere una gravidanza.

 

L’ORMONE ANTIMULLERIANO TRA I MARCATORI DELLA RISERVA OVARICA

La valutazione della riserva ovarica viene eseguita con diversi marker ormonali ed ecografici. Tra quelli più utilizzati vi sono:

• dosaggio dei livelli basali dell’ormone follicolo stimolante (FSH)
• dosaggio dell’ormone anti-mulleriano (AMH)
• conta dei follicoli antrali (AFC)

 

 

Ma vediamo, per ciascuno, in dettaglio:

• Il dosaggio dell’ormone follicolo stimolante (FSH) è il primo degli esami fondamentali per la determinazione della riserva ovarica. L’FSH viene rilasciato dall’ipofisi, ghiandola che si trova alla base del cranio, per stimolare le ovaie a produrre follicoli dominanti, i quali contengono ovociti maturi. L’FSH è anche presente in molti dei farmaci, iniettabili a base di gonadotropine utilizzati per la maturazione di più ovociti nei trattamenti di infertilità. Il dosaggio dell’FSH viene eseguito al 2°, 3° o 4° giorno del ciclo mestruale, quando i livelli di FSH sono più bassi in preparazione della stimolazione del follicolo. I livelli normali di FSH variano sia nelle varie fasi del ciclo mestruale, sia tra un ciclo e l’altro e inoltre vi può essere una variabilità laboratorio-dipendente, il che costituisce un limite del marker. In generale, il principio su cui si basa tale test è che più bassa è la riserva ovarica, più alti sono i livelli di FSH necessari per stimolare la crescita del follicolo. Per cui un valore aumentato di FSH nel sangue di una donna potrebbe far nascere il sospetto di una ridotta riserva ovarica e quindi la necessità di ulteriori approfondimenti. Per una valutazione più accurata dei livelli di FSH, vengono determinati anche i livelli basali di altri ormoni, come ad esempio l’estradiolo. Se i valori di estradiolo sono elevati, sopprimono i livelli di FSH facendolo sembrare più basso di quanto non sia in realtà.

• Uno dei più recenti esami del sangue eseguiti per la valutazione della riserva ovarica è il dosaggio dell’ormone antimulleriano (AMH). L’AMH è un ormone prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali. Per questo motivo si ritiene che i livelli ematici di AMH riflettano le dimensioni del pool di ovociti rimanenti. Il fatto che l’AMH sia secreto senza dipendere da altri ormoni rende il suo dosaggio una misurazione più diretta rispetto ad altri test. Anche se questo test può essere considerato uno dei più accurati, non dovrebbe essere usato da solo nella determinazione della riserva ovarica. Alcuni fattori possono ridurre i livelli sierici di AMH tra cui: l’età, una precedente chemioterapia o radioterapia, l’obesità o interventi chirurgici sull’ovaio.

 

 

• I follicoli antrali sono piccole cisti di 2-8 mm che si trovano normalmente nelle ovaie. La conta dei follicoli antrali (AFC) si ottiene eseguendo un’ecografia transvaginale. In specifici giorni del ciclo mestruale vengono esaminate con ecografia entrambe le ovaie e viene contato il numero di follicoli a riposo in ciascuna delle ovaie. Un follicolo a riposo contiene un ovocita immaturo che potrebbe potenzialmente svilupparsi in futuro. Un conteggio di questi follicoli antrali può aiutare a prevedere quanti ovociti maturi potrebbero essere rilasciati o recuperati dopo la stimolazione ovarica.

 

QUALI VALORI ATTENDERSI DOPO I 40 ANNI?

La nostra società è radicalmente cambiata negli ultimi cinquant’anni. Sono cambiate le abitudini, gli stili di vita, l’alimentazione, i rapporti sociali e non ultimo l’approccio alla sessualità con il cambiamento dei rapporti interpersonali. Tutto ciò ha mutato, inevitabilmente, le aspettative circa il futuro genitoriale. Un futuro che viene proiettato in tempi molto lunghi, ignorando quelli che sono i ritmi fisiologici. Ecco perché, si rivolgono a me, sempre più spesso, pazienti che hanno superato i 40 anni di età. In questi casi, le pazienti vengono indirizzate verso trattamenti di PMA specifici e, in molti casi, verso programmi di ovodonazione.

Perché se è vero che l’aspettativa di vita si è prolungata, non dobbiamo dimenticare che la nostra età biologica rimane il punto focale su cui organizzare i nostri programmi futuri.

Peraltro, le pazienti “over 40” che mostrano interesse verso i percorsi di procreazione medicalmente assistita (PMA) necessiteranno di uno studio più accurato volto a stabilire le reali possibilità di concepimento. Ecco che esami diagnostici e strumentali periodici serviranno a tenere sotto controllo tutti i marker.

È chiaro che nelle donne, in età riproduttiva avanzata, un valore di FSH basale superiore a 10 UI/ml concorre alla previsione di una cattiva risposta alla stimolazione ovarica.

L’AMH può essere dosato in un qualsiasi momento del ciclo ovarico, diversamente dall’FSH, che deve essere dosato nei primi giorni. Questo perché la sua secrezione è costante in tutto il periodo e può essere dosato anche in donne che utilizzano contraccettivi ormonali.

Un dosaggio dell’AMH (ormone antimulleriano) che riportasse valori al di sotto degli standard di riferimento, tuttavia, non implica l’impossibilità di raggiungimento della gravidanza. Così come valori più alti non consentono di poterne garantire il raggiungimento.

 

 

Anche per ciò che riguarda la conta dei follicoli antrali, a quarant’anni, in condizioni di buona fertilità si possono osservare anche cinque follicoli in ogni ovaio e ciascun ovaio con un volume superiore ai 7 mm. La presenza di un numero di follicoli inferiore a 5 e di un volume inferiore ai 7 mm potrebbe far sospettare un impoverimento della riserva ovarica.

 

CHE COS’È L’ORMONE ANTIMULLERIANO E CHE FUNZIONE HA

L’ormone antimulleriano, detto anche AMH (antimüllerian hormone), è una glicoproteina omodimerica prodotta esclusivamente dalle cellule somatiche che circondano i gameti (cellule della granulosa, nella donna, e di Sertoli, nell’uomo).

La sua principale azione appare nello sviluppo embrionario, durante la differenziazione sessuale.
Circa otto settimane dopo il concepimento, il feto umano ha due serie di condotti, uno dei quali può svilupparsi nel tratto riproduttivo maschile e l’altro nel tratto riproduttivo femminile.

Negli uomini, l’ormone antimulleriano risulta in dosi elevate dal periodo fetale fino ai due anni d’età. Il suo ruolo consiste nell’impedire la formazione degli organi genitali femminili, mediante la regressione dei dotti di Müller, da cui appunto deriva il nome dell’ormone in questione. Con la crescita, i livelli di quest’ormone tendono a diminuire fisiologicamente fino a risultare praticamente assenti.

Nelle donne, invece, la produzione dell’ormone antimulleriano segue un andamento ciclico. Risulta basso alla nascita, aumenta con la pubertà e decresce, fino ad esaurirsi completamente con il sopraggiungere della menopausa. Viene prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli ovarici primari. Ed è fondamentale anche nelle prime fasi di sviluppo dei follicoli, che contengono e sostengono le uova prima della fecondazione. Il valore è proporzionale al numero di follicoli che la donna può avviare alla maturazione. Più follicoli ovarici ha una donna, più ormone antimulleriano possono produrre le sue ovaie, ecco perché la concentrazione di AMH può essere interpretata come un indice di fertilità.

 

PERCHÉ MISURARE I VALORI COMBINATI DI ORMONE ANTIMULLERIANO E AFC

Negli ultimi tredici anni, si è visto come associare al valore dell’AMH quello della conta dei follicoli antrali (AFC). E come questo valore dia una stima della riserva ovarica ancora più accurata.

 

 

La conta dei follicoli antrali consiste in una valutazione ecografica di follicoli dalle dimensioni che vanno dai 2 ai 10 mm. Va eseguita nei primi giorni della fase follicolare del ciclo mestruale, poiché ha una grande variabilità individuale tra i vari cicli mestruali e anche all’interno dello stesso ciclo.

Il motivo per il quale è più idoneo eseguire la AFC entro i primi 7 giorni del ciclo è perché follicoli di maggiori dimensioni, corpo luteo o cisti ovariche potrebbero influenzare negativamente la visualizzazione della riserva ovarica ecografica sotto forma di follicoli antrali.
Per questo esame è necessario avere a disposizione un ecografo con sonda transvaginale ad alta risoluzione e di ottima qualità.

I colleghi operatori ecografisti di questo settore, inoltre, necessitano un training specifico per ottenere un’interpretazione veritiera e affidabile dei dati ottenuti. La pregressa chirurgia ovarica della paziente potrebbe, invece, ostacolare la corretta visualizzazione dei follicoli antrali in modo accurato.

L’AFC associata alla misurazione dell’AMH è, oltretutto, un ottimo strumento predittivo da utilizzare in prestimolazione ovarica poiché aiuta a individuare più facilmente le pazienti a rischio di iperstimolazione ovarica e le pazienti che risponderanno meno alla terapia, aiutando il medico a programmare lo schema terapeutico più idoneo per ogni singola paziente in procreazione assistita.

Sebbene i valori di AMH e di AFC siano più bassi in modo inversamente proporzionale all’età della paziente, altri fattori possono incidere, tra cui endometriosi, chirurgia ovarica, fattori genetici, fumo.
Bisogna però ricordare che, sebbene l’AMH sia un validissimo biomarker predittore della riserva ovarica, non è allo stesso tempo un indice predittore del risultato della gravidanza. Esso, infatti, indica la quantità follicolare ma non la sua qualità.

 

 

Differenti studi hanno dimostrato che una AFC è considerata normale in caso di 10 ± 4 follicoli antrali rilevati e che l’AMH, con un valore che si aggira tra 0,2 e 1,26 ng/ml, è indicativo di paziente con ridotta riserva ovarica.

Certamente l’AMH è un metodo più sensibile nell’identificare i follicoli ovarici che misurano tra 0,4 e 2 mm poiché questi ultimi non sono visualizzabili all’ecografia transvaginale.

Quindi, AMH e AFC insieme si definiscono due validi biomarker nella valutazione della riserva ovarica e della risposta della paziente a terapie ormonali in procreazione assistita.

 

ORMONE ANTIMULLERIANO: QUALI I POSSIBILI VALORI?

Per accertare i valori dell’ormone antimulleriano è sufficiente un semplice esame del sangue in qualsiasi periodo del mese, perché questi non subiscono variazioni nel corso del ciclo mestruale.

<È possibile procedere all’analisi anche nel corso della gravidanza>.

Generalmente, queste analisi vengono prescritte per accertare lo stato di menopausa. Oltre che per valutare le condizioni delle ovaie in fase di sviluppo e per “misurare” la riserva ovarica e la funzione ovarica nel caso di sindrome dell’ovaio policistico.
I livelli circolanti di ormone antimulleriano sono in funzione sia del sesso, sia dell’età e pertanto i valori normali devono essere differenziati secondo alcuni parametri.

Nella donna, la produzione inizia nel periodo intorno alla nascita, rimane bassa durante la vita riproduttiva e si riduce notevolmente dopo la menopausa, quando la riserva ovarica è completamente esaurita.
Sebbene i valori dipendano dal metodo utilizzato dal laboratorio, nella donna valori possibili sono i seguenti:

• Superiori a 1 ng/ml siamo in presenza di una riserva ovarica normale;
• Compresi tra 0.2 e 1 ng/ml indicano una riserva ridotta;
• Inferiori a 0.2 ng/ml sono indicativi di una riserva critica;
• Inferiori a 0.1 ng/ml in costanza di menopausa.

Nell’uomo, la secrezione testicolare di ormone antimulleriano si mantiene a livelli elevati fino alla pubertà, per poi diminuire e rimanere bassa nell’età adulta.

 

QUANTI FOLLICOLI SONO NECESSARI PER IL CONCEPIMENTO E COME AUMENTARE LE PROBABILITÀ?

Ogni mese, nelle due ovaie alcuni follicoli, contenenti ovuli immaturi iniziano a svilupparsi. Solo uno però in genere raggiunge un’adeguata maturazione e rilascia l’ovulo destinato al concepimento. Gli altri vengono riassorbiti dall’organismo.

Nelle donne giovani, con un AMH basso, la gravidanza naturale non è impossibile, ma solo più difficile. Diverso è il discorso se l’età è avanzata (sopra i 35 anni) perché oltre alla scarsa quantità di follicoli ovarici spesso si abbina una cattiva qualità dell’ovulo.

 

 

Tuttavia, delle soluzioni per avere un bambino ci sono e risiedono nelle tecniche di fecondazione assistita.

A seconda dei casi si può optare per una fecondazione in vitro, previa stimolazione ovarica e prelievo di ovociti o nelle situazioni più complesse è possibile ricorrere alla fecondazione eterologa con ovodonazione.

 

ACCORGIMENTI PER MIGLIORARE LA FERTILITÀ

Se dalle analisi del sangue è emersa una carenza di AMH, l’ormone antimulleriano, è importante parlarne con uno specialista di medicina della riproduzione.

Esistono vari accorgimenti per migliorare la fertilità.
Per prima cosa bisogna fare attenzione alla dieta per assicurare al corpo la giusta quantità di sostanze nutrienti, in più è necessario valutare di assumere degli integratori a beneficio della salute degli ovuli e delle ovaie.

Tra i migliori alleati annovero i cibi che contengono antiossidanti, grassi sani (come gli acidi grassi omega-3), vitamine e le fonti di proteine magre. Una dieta sana può migliorare la salute degli ovuli e delle ovaie.
Gli alimenti più salutari da inserire nella dieta includono:

• Pesce (tra cui halibut e salmone);
• Semi (per esempio di zucca o di sesamo);
• Spezie (curcuma, zenzero e molte altre);
• Verdure a foglia verde;
• Fagioli;
• Broccoli;
• Frutti di bosco (fragole, mirtilli ecc.).

Inoltre, occorrerà ridurre il consumo di dolciumi e alimenti processati industrialmente. Anziché mangiare cibi ricchi di zuccheri, calorie e grassi saturi, è importante scegliere ingredienti e prodotti che hanno un alto contenuto di sostanze nutrienti. In questo modo l’apparato riproduttivo potrà usufruire delle vitamine e dei minerali che gli servono e che diversamente verrebbero usati dal corpo per digerire i cibi processati.

 

 

Evitare, in particolare, i cibi fritti, le carni lavorate (come carni in scatola, würstel e insaccati), i dolci da forno e i dolciumi e dessert in generale.

È, altrettanto, importante fare attività fisica per raggiungere un peso corporeo sano. È risaputo che l’essere in sovrappeso o sottopeso può rendere il ciclo mestruale irregolare e indurre uno squilibrio ormonale, è molto importante fare esercizio fisico regolarmente per raggiungere l’IMC corretto.

Molti degli studi svolti dimostrano come una donna in sovrappeso, con una dieta specifica e un’adeguata attività fisica, raggiungendo un IMC idoneo, può migliorare notevolmente, stanti i livelli di AMH, la sua qualità ovocitaria.

Inoltre, sono proposte, allo scopo di ridurre lo stress, anche tecniche di rilassamento ed esercizio psicofisico come yoga, esercizi di respirazione, rilassamento muscolare progressivo, Tai chi.

Questo, in virtù di ricerche che attestano come determinati livelli di stress sono inversamente proporzionali a quelli dell’ormone antimulleriano nelle donne con problemi di infertilità.

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